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  二甲双胍的抗癌秘要?“饿死”癌细胞的关键在于天冬氨酸

  This osteosarcoma cell appears with DNA in blue, mitochondria in yellow, and actin filaments in purple. Credit: Dylan Burnette and Jennifer Lippincott-Schwartz / Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health

  在这项研讨中,科学家们经过从不同的安排类型中提取癌细胞,并运用编码豚鼠酶的基因将一种更丰厚的底物转化为天冬氨酸。成果发现,培养皿中的癌细胞没有遭到影响,可是,当这一批细胞被植入小鼠体内后,肿瘤成长速度比曾经更快。进一步地,研讨人员添加细胞的天冬氨酸供给,并成功加快了(癌细胞在)生物体内的增殖。

  

  DOI:https://doi.org/10.1038/s41556-018-0125-0

  这项研讨于6月25日宣布在Nature Cell Biology杂志上,麻省理工学院范德海登实验室的Lucas Sullivan为该研讨榜首作者兼通讯作者。

  天冬氨酸的制备

  别离一个可能影响机体内肿瘤成长的单一要素是一件扎手的工作。2015年,研讨生Dan Gui与Sullivan教授提出了一个颇具争议的问题:为什么细胞需求经过细胞呼吸耗费氧气才干增殖呢?

  这是一个适当反直觉的问题,由于一些科学文献的定论已指出:生物体内的癌细胞不能像在培养皿中那样取得满足的氧气,因而不能依托氧气发生满足的能量来割裂。相反,它们会转变成一个不需求氧气的发酵进程。但Sullivan和Dan Gui指出,癌细胞之所以依靠氧气,还有另一个原因:发生天冬氨酸作为副产品。

  他们很快证明,天冬氨酸实践在操控癌细胞增殖速度方面发挥了要害效果。在一年后的另一项研讨中,Sullivan和Dan Gui指出,尊龙d88.com,已知按捺线粒体的抗糖尿病药物二甲双胍减缓了肿瘤成长并下降了体内细胞中天冬氨酸的水平。尊龙d88.com。由于线粒体是细胞呼吸的要害,Sullivan揣度,在现已缺氧的肿瘤环境中阻断线粒体的功用可能会使癌细胞更简略遭到呼吸的进一步按捺,这能够解说为什么二甲双胍好像对肿瘤成长有激烈的影响。

  天冬氨酸是咱们血液中浓度最低的氨基酸之一,除非存在一种稀有的蛋白质转运体,不然无法进入咱们的细胞。因而,天冬氨酸很难从外界取得,即便在富氧环境下也是相同。

  细胞取得天冬氨酸最简略的办法就是直接从内部生成,即分化另一种叫做天冬酰胺(asparagine)的氨基酸来发生天冬氨酸。可是,很少有已知的哺乳动物能够从天冬酰胺中发生天冬氨酸的酶,其间包含豚鼠。

  

  豚鼠天冬酰胺酶的发现

  20世纪50年代,一位名叫John Kidd的研讨人员有了意外发现。他用各种动物——兔子、马、豚鼠等的血清给身患癌症的小鼠打针,发现光是豚鼠的血清就能缩小鼠的肿瘤。直到几年后,科学家才知道,这种豚鼠血液中的酶,叫做豚鼠天冬酰胺酶1 (gpASNase1 ),具有抗肿瘤效果。今日,咱们现已知道了许多具有类似酶的简略生物,包含细菌和斑马鱼。而细菌的天冬酰胺酶(bacterial asparaginase)已被以为是医治急性淋巴细胞白血病的药物。

  由于豚鼠是哺乳动物,具有与咱们类似的代谢,五选一四月维稳股价调查 多家上,因而麻省理工学院的研讨人员决议运用gpASNase1来进步四种不同肿瘤中的天冬氨酸水平,并调查肿瘤是否会成长得更快。利好?利空?教你看懂上市公司公告,成果证明,结肠癌细胞、骨肉瘤细胞和小鼠胰腺癌细胞割裂比曾经更快,可是人类胰腺癌细胞持续以正常的速度增殖。

  Sullivan解说说:“这是一个相对较小的样本,并不是身体的每一个细胞都像其他细胞相同对天冬氨酸灵敏。获取天冬氨酸可能只是部分癌症的代谢约束(a metabolic limitation),由于天冬氨酸能够经过多种不同途径发生,而非只是经过天冬酰胺的转化。”

  当研讨人员试图用抗糖尿病的二甲双胍减缓肿瘤成长时,表达gpASNase1的细胞没有遭到影响,这证明了Sullivan从前的置疑,即二甲双胍经过阻挠细胞呼吸和按捺天冬氨酸的发生而特异性减缓肿瘤成长。

   “咱们开端发现二甲双胍与细胞增殖有关是十分意外的,但这些最新的成果现已给出了清楚的依据。它们显现天冬氨酸水平的下降也下降了一些肿瘤的成长。下一步是断定是否有其他办法来靶向某些安排中天冬氨酸的组成,改善咱们现在的医治办法。"Sullivan说。www.k8.com

  重要意义

  这些发现标明,针对肿瘤的一种手法是阻挠肿瘤获取或发生天冬氨酸等养分物质来制作新细胞。

  该研讨的通讯作者之一Matthew Vander Heiden以为:“这项研讨让咱们开端认识到,了解某些癌症患者会对哪些医治做出反响可能取决于基因突变以外的要素。要真实了解癌症全貌,咱们还要考虑肿瘤方位、养分物的可用性及生存环境等。”

  责编:浮苏

  参考资料:

  Restricting a key cellular nutrient could slow tumor growth

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